Od roku 1939 se Oppenheimer začal zabývat procesem štěpení uranu a souvisejícím problémem výroby atomových zbraní. Během druhé světové války vedl fyzik laboratoř pro vytvoření atomové bomby, která vznikla v rámci projektu Manhattan, amerického vojenského a politického programu.
V rámci projektu vznikly tři bomby: plutoniová „Thingy“, uranová „Kid“ a plutoniová „Fat Man“. Dne 16. července 1945 byla „Thingy“ odpálena při zkoušce zbraně a v srpnu 1945 byly zbývající bomby svrženy na japonská města Hirošimu a Nagasaki.
Dne 1. ledna 1948 vyšel v americkém časopise Foreign Affairs článek Roberta Oppenheimera, v němž argumentoval potřebou mezinárodní kontroly jaderné energie. Domníval se, že po vytvoření tak silné zbraně by měla být samotná myšlenka války minulostí. V letech 1947 až 1952 předsedal Všeobecnému poradnímu výboru americké Komise pro atomovou energii. Poté, co si vědec uvědomil katastrofické důsledky svého vývoje, prosazoval využití atomové energie pouze pro mírové účely a byl proti vývoji vodíkové bomby.
V roce 1954 byl Oppenheimer odvolán ze všech svých funkcí a byl mu odepřen přístup k tajným vládním údajům. Byl obviněn ze styků s americkými komunisty a ze špionáže pro SSSR. Obvinění se opíralo o materiály FBI. Následně byl vědec nucen ukončit svou kariéru. Dne 18. února 1967 zemřel ve věku 62 let na rakovinu. V roce 2022 americké ministerstvo energetiky zákaz zrušilo a označilo proces proti Oppenheimerovi za chybný a odporující pravidlům Komise pro atomovou energii, jejímž nástupcem se stalo ministerstvo.
V roce 2023, po premiéře filmu Christophera Nolana „Oppenheimer“, došlo k novému kolu zájmu o osobnost slavného vědce. Scénář filmu vychází z Pulitzerovou cenou oceněné biografie „American Prometheus: The Triumph and Tragedy of J. Robert Oppenheimer“ z roku 2005, kterou napsali Kai Bird a Martin Sherwin. Nolanův film vydělal v pokladnách kin více než 970 milionů dolarů a získal řadu ocenění, včetně sedmi sošek Oscara, hlavní ceny americké Screen Actors Guild Awards a Zlatého glóbu.
